El videojoc es desenvolupa a Appalachia, l’antic estat nord-americà de Virgínia Occidental l’any 2102, 25 anys després de la Gran Guerra i abans de qualsevol títol anterior de Fallout. Involucra així el Refugi 76, un dels disset refugis de control coneguts, dissenyat sense un experiment social. El protagonista abandona el refugi després de celebrar-se el ‘Dia de la Recuperació’ i més tard d’haver estat enviat a una missió per la Supervisora.
